بیت شیخ عبد العزیز خالصی، پدربزرگ شیخ مهدی (متوفی 1286)که نسبتشان به علی بن مظاهر برادر حبیب بن مظاهر می‏رسد از بیوت سرشناس کاظمین محسوب می شد. از این خانواده البته شیخ محمد صادق بن شیخ حسین (متوفی 1341) شیخ راضی بن  حسین بن عزیز خالصی (متوفی 1347) نیز مطرح بودند که شهرت هیچکدام به پای شیخ مهدی نرسید.
شیخ مهدی از سویی عالمی برجسته بود و از سوی دیگر سیاستمداری کارکشته.
با حمله روسیه به ایران و شهر قزوین، روحانیون ایران بیش از هر وقت دیگر احساس خطر کردند و تصمیم گرفتند در کاظمین نشست اضطراری تشکیل دهند. آیت الله خالصی از جمله عالمان برجسته ای بود که در این گردهمایی حضور داشت. تصمیم این گروه که به رهبری آخوند خراسانی گردهم آمده بودند حرکت به سمت ایران بود که با فوت نا به هنگام آخوند این تصمیم نیز به نتیجه ای نمی رسد. (احیاگر حوزه نجف/ص 89)
حضور خالصی محدود به این گردهم آیی نبود و نام او در برحه های مختلف تاریخ سیاسی به چشم می خورد. با نگاهی اجمالی می توان فعالیت سیاسی خالصی را می توان در چند مقطع مورد بررسی قرار داد:
اول. دفاع از عراق در مقابل حمله انگلیسی ها در جنگ جهانی اول:
در 1914 انگلیس به عراق حمله کرد. عراق کنونی امروز، بخشی از کشور عثمانی در آن روزها بود. با هجوم انگلیس به عراق خالصی که در این زمان 27 سال داشت به همراه بعضی دیگر از رهبران مذهبی برای دفاع از عراق تلاش نمودند و مردم را برای کمک های مالی برای این کار تشویق کردند. خالصی در آن زمان سلسله مقالاتی را در روزنامه صدای اسلام منتشر کرد. این مجموعه مقالات بعدها با عنوان «الحسام البتار فی جهاد الکفار» بطور مجزا منتشر شد. خالصی برای دفاع همه جانبه جلسه ای میان علمای طراز اول کاظمین برگزار کرد. او دراین جلسه تلاش کرد تا فتوای مشترکی در وجوب دفاع صادر شود. وی در این راه موفق نشد و تصمیم گرفت به همراه همفکرانش هدفش را دنبال کند. خالصی رهبری یکی از جبهه های جنگ علیه انگلیس را شخصا برعهده گرفت.
مبارزات عالمان شیعه تنها به کاظمین اختصاص نداشت و شهرهای دیگر نیز همین روال حاکم بود. اما متأسفانه عراق در این جنگ شکست خورد. و در سال 1918 عراق تحت سیطره انگلیس قرار گرفت.
دوم. انقلاب 1920 عراق:
این انقلاب یکی از انقلاب های تاریخی به شمار می رود. داستان این انقلاب از این قرار است که دولت انگلیس به دست نشانده خود در عراق دستور داد طی یک همه پرسی نظر مردم عراق را در باره انتخاب یکی از این سه محور بداند. اگر چه نتایج این همه پرسی همان چیزی شد که انگلیس می خواست اما دست نشانده حکومت انگلیس در عراق خشونت های سنگینی علیه مردم که به نوعی معترض بودند به کار برد. رهبری مخالفت ها در برابر انگلیس را در آنزمان آیت الله یزدی بر عهده داشت. وی که مرجع اصلی شیعه محسوب می شد در شهر کربلا ساکن بود. او چند مشاور اصلی داشت که از جمله آنها محمد مهدی خالصی بود. سید مصطفی کاشانی و سید محمد علی شهرستانی و میرزا احمد خراسانی و فرزندش به نام شیخ محمد رضا از دیگر مشاوران آیت الله بودند.
سوم.  فتوای تاریخی تحریم انتخابات در زمان ملک فیصل:
در سال 1341 هـ. ق وقتی ملك فیصل در عراق قصد انجام انتخابات و تشكیل مجلس شورای ملی را داشت ،‌علمای وقت به دلیل ضایع شدن حقوق شیعیان كه دو سوم عراق را تشكیل می دادند ، حكم تحریم انتخابات را صادر كردند. این حكم از طرف آیت الله شیخ محمد مهدی خالصی صادر گردید كه آیت الله نائینی و آیت الله سید ابوالحسن اصفهانی آن را امضاء نمودند .
«از مدتی پیش ارتباط هایی میان علما به ویژه شیخ مهدی خالصی در کاظمین، سید ابوالحسن اصفهانی و میرزا حسن نایینی در نجف برقرار گردیده و پیرامون لزوم بیرون دادن فتوایی بر ضد شرکت در انتخابات رایزنی می کنند. شیخ مهدی خالصی همواره از صدور چنین فتوایی طرفداری می کرده است ولی آن دو مجتهد دیگر که نامشان در بالا آمد مخالف فتوا بودند. ولی این مخالفت آنان دیری نپایید و در روز هشت نوامبر 1922م/1301 ش. حاکم شهر کربلا در ضمن تلگرافی آگاهی داد که حاج سید ابوالحسن اصفهانی فتوای تحریم شرکت در انتخابات را امضا و میرزای نایینی نیز از او پیروی کرده است و... فتوای یاد شده نزد شیخ مهدی خالصی فرستاده شد. او و سپس بقیه علمای کاظمین از جمله سید حسن صدر زیر آن فتوا را مهر کردند.» (تشیع و مشروطیت در ایران و نقش ایرانیان مقیم عراق / ص 174)
در اثر این فتوا سر و صدای عجیبی در عراق بر پا شد و دولت تصمیم گرفت علمای امضا کننده این بیانیه را از عراق تبعید كند . بدین ترتیب آیت الله خالصی ، آیت الله سید ابوالحسن اصفهانی و آیت الله نائینی به همراه جمعی از علما از عراق به ایران تبعید شدند . آیت الله نائینی و آیت الله سید ابوالحسن اصفهانی پس از توقف در كرمانشاه و همدان به مدت ده ماه در قم به سر بردند تا این كه مجدداً در سال 1342 هـ. ق با عذرخواهی ملك فیصل ، مجدداً راهی عراق گردیدند .
در پی این تبعید، خالصی ابتدا به حج رفته و سپس به شهر مشهد آمد. وی تا پایان عمر در مجاورت امام رضا(ع) اقامت داشت.
چهارم. وی در تبعید نیز دست از سیاست نکشید. او  در مشهد حزبی با نام «جمعیة استخلاص الحرمین الشریفین و بین النهرین» تأسیس کرد و با انتشار بیانیه ای از مسلمانان خواست تا با عضویت در این حزب به سمت آزاد سازی سرزمین های مسلمین از حضور کفار بپردازند.
وی فتاوایی مبنی بر اجازه استفاده دولت ایران در راه مبارزه با انگلیس از زکات و خمس و اموال وقفی امام رضا صادر نمود. این نظر خالصی با مخالفت سنتی ها مواجه شد. و نتیجه آن شد که به خالصی تهمت وهابی بودن زده شود.
درباره وجهه علمی آیت الله خالصی کمتر سخن به میان آمده است. از جمله شاگردان صاحب نام وی به آیت الله سید شهاب الدین مرعشی از مراجع قم و بدیع الزمان فروزانفر هستند. فروزانفر محضر استاد را در مشهد درک کرد و مرعشی در کاظمین از حوزه درسی آیت الله خالصی بهره برد. مدرسه علمیه شیخ مهدی خالصی به نام مدرسه کاظمیه در کاظمین یکی از کرسی های مطرح تحصیل دروس شیعه در کنار دو مدرسه دیگر یعنی مدرسه سید حیدر و مدرسه سید محسن اعرجی بوده است.
از جمله تألیفات آیت الله خالصی می توان به این آثار اشاره نمود: «بیان تصحیف المنحه الالهیه عن النفثه الشیطانیه» « حاشیه الالفیه»، « حاشیه بر الرساله فی تداخل الاغسال  (اثر محقق اول)»،  «الشریعه السمحا فی احکام سید الانبیاء». این کتاب رساله عملیه آیه الله خالصی بود. «تلخیص الرسائل»،  «حاشیه کفایه الاصول»،  «الدراری اللامعات فی شرح التطرات و الشذرات»، «الوجیزه فی المواریث»،  «عناوین الاصول»،  «مختصر الرسائل العلمیه و الاصول الدینیه»،  «القواعد الفقهیه»،  پاسخنامه ای به شیخ محمد حسن در زمینه مسائل تقلید و اشعاری بالغ بر هزار بیت در علوم عربی .
آیت الله خالصی سر انجام در شامگاه 11 رمضان 1343 قمری در 67 سالگی از دنیا رفت. پیکر وی را به عراق انتقال داده و در کاظمین به خاک سپردند.